Um sinal só é sinal se for reconhecido.

É este reconhecimento necessário à Fisiologia que está também na base de uma boa parte da Indústria Farmacêutica e da Biotecnologia.

A diferença entre o dentro e o fora, bem como a capacidade de manter a “constância do meio interno” apesar das flutuações no meio envolvente, é uma característica fundamental do vivo homeostático.

A manutenção dessa homeostase requer uma contínua troca de energia e informação entre fora e dentro.

Nas membranas de todas as células eucariotas existem muitas e diferentes entidades que estão envolvidas nessa comunicação.

Mas mensagem e mensageiro são diferentes.

Precisamente muitos dos recetores existentes nas membranas das células eucariotas são capazes de simultaneamente reconhecer sinais e passar para dentro das células a informação “acabada de chegar”, permitindo que estas possam responder adequadamente e garantir assim a manutenção da sua homeostase interna.

Esta família de recetores é comummente designada por GPCRs (do Inglês G Protein Coupled Receptors) e a que em Português nos referimos como recetores acoplados às proteínas G.

Neste tipo particular de comunicação, em que são utilizados os GPCRs, eles vão passar a informação para dentro das células utilizando “uma linguagem” que a célula “entenda”. Assim, através da ativação de pequenas proteínas G (proteínas triméricas) é possível modular determinados enzimas envolvidos na geração de um grande número de pequenas moléculas, chamadas segundos mensageiros (os primeiros foram os sinais que não entraram nas células e que se ligaram aos recetores).

Estes segundos mensageiros, ou outros derivados nesta cascata intracelular, iniciada com a ativação do recetor, vão eventualmente modificar o estado fisiológico anterior da célula.

Adaptado de:

 Rasmussen,S.G.F. et al. Nature; 477(7366): 549–555 (July, 2011)

A amplificação é estrutural na transdução. Isso contribui para a rapidez da transdução: conversão da informação codificada num tipo de sinal, na cascata intracelular, que leva à geração dos segundos mensageiros necessários à resposta adequada da célula.

Um sinal contínuo não é muito informativo. É importante que as células estejam rapidamente prontas a responder a outros sinais para além de uma boa resolução espacial. Isso requer que os recetores, uma vez ativada a proteína G, e portanto passada a informação para dentro da célula, sejam rapidamente desensitizados. Esta etapa envolve um conjunto de processos metabólicos regulados, aparentemente com uma estrutura geral também comum: a fosforilação do recetor por proteínas cinases, interação posterior com proteínas chamadas arrestinas e consequente desacoplamento da tríada  ligando-recetor-proteína G. 

Adaptado de: Kelly, E. Pharmacology and Physiology, University of Bristol, May 2011

Com o tempo têm-se tornado notórias a ubiquidade e a enorme prevalência destes recetores, bem com a sua importância na regulação metabólica geral.

O comité Nobel decidiu atribuir o Prémio Nobel da Química 2012 aos investigadores Brian K. Kobilka e Robert J. Lefkowitz, das Universidades Americanas de Stanford e Duke, respetivamente.

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2012/

O prémio é o reconhecimento pelos seus estudos sobre GPCRs, tendo os trabalhos iniciais incidido no recetor β para a adrenalina/epinefrina.

As descobertas iniciais de Lefkowitz publicadas nas revistas PNAS e Science, datam dos anos 70.

Nessa altura, a própria noção de recetor era ainda assunto de debate em algumas áreas.

O esforço inicial consistiu na obtenção da proteína (recetor) em quantidade e grau de pureza suficientes que permitisse prosseguir os trabalhos com vista à obtenção da sequência genética do recetor β-adrenérgico (recetor para a adrenalina/epinefrina).

Seria esta a primeira etapa na tentativa de perceber o funcionamento deste recetor: interação com o ligando e passagem da informação para dentro.

Tendo aceitado o convite de Lefkowitz para integrar o seu grupo de trabalho na Universidade de Duke, na Carolina do Norte, é Brian Kobilka, já nos anos 80, que consegue, finalmente, isolar o gene.

O gene é então clonado e sequenciado. O trabalho envolvido corresponde a um esforço de cerca de 15 anos.

A análise da sequência genética e da presuntiva sequência de aminoácidos, sugeria que o recetor β seria constituído por uma estrutura proteica com 7 segmentos transmembranares.

A mesma estrutura básica estava identificada para o recetor da luz – a rodopsina, na retina.

O mesmo padrão, 7 segmentos transmembranares e interação com proteínas G, começa a ser consensual para vários outros recetores.

A constatação de que diferentes tipos de informação transportados por mensageiros tão fantasticamente diversos, são especificamente reconhecidos por recetores, que sendo também diferentes, partilhavam uma estrutura básica comum, permitiu a hipótese de que eles constituiriam uma família – a família dos GPCRs.

Este terá sido, sem dúvida, um “momento Eureka” no caminho dos trabalhos destes investigadores.

A ser verdade que os GPCRs constituíam uma família, então, para além das semelhanças estruturais, provavelmente também todo o processo de transdução envolveria mecanismos semelhantes.

Dorsam and Gutkind Nature Reviews Cancer 7, 79–94 (February 2007)

Essa postulação permitiu focar os estudos.

Serão necessários ainda cerca de 20 anos até que se consigam boas imagens cristalográficas. É Kobilka, já na Universidade de Stanford, na Califórnia, que consegue em 2011 registar cristalograficamente a interação molecular entre o recetor β e a proteína G, como resposta à ligação do ligando ao recetor.

Estes recetores existem em todos os tecidos e estão envolvidos em mecanismos tão diversos como o tato, visão, paladar, resposta celular a hormonas e neurotransmissores, ou mesmo mediando a ação de medicamentos tão diferentes como os β-bloqueadores, anti-histamínicos bem como vários tipos de medicação psiquiátrica, p.ex. Os GPCRs, para além de estarem também envolvidos numa grande variedade de doenças, são alvos de cerca de metade dos fármacos hoje utilizados.

No dizer da Academia Sueca:”a maioria dos processos fisiológicos depende dos GPCRs” e o trabalho de Lefkowitz e Kobilka ajudou a perceber o seu funcionamento a nível atómico. 

Texto assinado por: Maria Margarida Perestrello Ramos, Prof. Auxiliar da FCUL